ในหลาย ๆ ด้าน The Last of Us เป็นส่วนเสริมของงานที่ Naughty Dog ได้ทำไปแล้วในแฟรนไชส์ Uncharted ไม่เหมือนกับ Uncharted The Last of Us ควรจะเป็นเกมเอาชีวิตรอด และด้วยการเปลี่ยนแปลงดังกล่าว การเล่นเกมจะต้องได้รับการปรับแต่ง
คนสุดท้ายของเราในหลาย ๆ ด้านมันเป็นส่วนขยายของงานที่ Naughty Dog ได้ทำไปแล้วในแฟรนไชส์ Uncharted เช่นเดียวกับการผจญภัยของ Nathan Drake เกมนี้เป็นเกมยิงหน้าปกมุมมองบุคคลที่ 3 โดยเน้นที่สหาย AI เป็นหลัก อย่างไรก็ตาม ไม่เหมือนกับ Uncharted ตรงที่ The Last of Us ควรจะเป็นเกมเอาชีวิตรอด และด้วยการเปลี่ยนแปลงดังกล่าว การเล่นเกมจะต้องได้รับการปรับแต่ง
“การถูกยิงจะมีผลกระทบมากกว่านี้” ผู้กำกับนีล ดรัคแมนน์อธิบาย แทนที่จะมีการสร้างสุขภาพใหม่โดยอัตโนมัติซึ่งเป็นคุณสมบัติมาตรฐานสำหรับนักกีฬาส่วนใหญ่ ทีมงานเลือกที่จะมี "สุขภาพที่คงอยู่" โดยย้อนกลับไปในยุคของชุดสุขภาพ
การรักษา "ต้องใช้เวลา" ซึ่งหมายความว่าอาจเป็นไปไม่ได้ในการดวลปืนที่แน่นหนา “วิธีที่ฉันรักษาตัวเองนั้นส่งผลตามมา” Druckmann อธิบายผู้แจ้งเกม- ต่างจาก Nathan Drake ตรงที่ผู้เล่นจะไม่สามารถสู้กันได้เลยเพราะมีปืนที่ลุกโชน
เนื่องจากสุขภาพเป็นเรื่องที่น่ากังวลอยู่เสมอ สิ่งหนึ่งที่ทีมคำนึงถึงคือวิธีที่ผู้เล่นจะมีปฏิสัมพันธ์กับ Ellie ซึ่งเป็นคู่หูที่ไม่สามารถเล่นได้ของ Joel Druckmann สัญญาว่าเธอจะเป็นคนฉลาด "เธอจะไม่ทำลายการลักลอบเพื่อคุณ... [และ] เธอสามารถตัดสินใจได้ด้วยตัวเอง" เขาบอกว่า "เมื่อโจเอลจนมุม เธอสามารถหยิบอาวุธด้นสดแล้วโยนมันใส่เขา"
ในขณะที่เกมที่ยิ่งใหญ่ที่สุดบางเกมที่สร้างขึ้นอย่าง Ico และ Resident Evil 4 มีผู้เล่นคอยดูแลคู่หูด้าน AI Druckmann กล่าวว่า "ถ้าเราสร้างเกมทั้งเกมที่เป็นภารกิจคุ้มกัน เราก็คงจะเกลียดมัน"
ก่อนหน้านี้ Andrew Yoon เคยเป็นนักข่าวเกมที่สร้างเนื้อหาที่ Shacknews